Dados do Trabalho

Título

TRATAMENTO COM METOTREXATO ASSOCIADO A NANOPARTICULA LIPIDICA LDE PREVINE A DILATAÇAO E A DISSECÇAO DA CROSSA DA AORTA EM CAMUNDONGOS COM SINDROME DE MARFAN.

Introdução

Mutações no gene da fibrilina-1 resulta em dilatação, dissecção e ruptura da aorta, sendo essa a principal causa de mortalidade em pacientes com síndrome de Marfan (SM). Inflamação está associada a maior suscetibilidade à dissecção e ruptura da aorta. Previamente, mostramos que o metotrexato (MTX) associado à nanopartícula lipídica (LDE) têm potente ação antiinflamatória e antiproliferativa em modelos experimentais de artrite reumatóide, de aterosclerose e no infarto agudo do miocárdio. O objetivo do presente estudo foi investigar se o efeito do tratamento com LDE-MTX pode prevenir o desenvolvimento de lesões na crossa da aorta de camundongos com SM.

Material e Método

Camundongos mgΔloxPneo para SM e selvagens foram alocados em 6 grupos experimentais de acordo com os seguintes tratamentos: 1. Apenas LDE; 2. MTX em sua formulação comercial; 3. LDE-MTX. O tratamento ocorreu semanalmente na dose de 1mg/Kg ip, entre o 3º e o 6º mês de vida, período em que foi observado o desenvolvimento de dilatação e dissecção na crossa da aorta. Após 12 semanas, os animais foram submetidos a ecocardiografia, morfometria e expressão proteica da crossa da aorta.

Resultados

Comparado aos grupos LDE e MTX, o tratamento com LDE-MTX mostrou menor lúmen no arco aórtico e na aorta ascendente e descendente em camundongos SM. A LDE-MTX diminuiu a fração de volume do colágeno e o número de dissecções, mas não alterou a espessura de parede e no número de quebras de fibras elásticas. Houve menor expressão proteica dos fatores inflamatórios, CD68 (macrófagos), CD3 (linfócitos) e do fator de necrose tumoral alfa; do fator apoptótico caspase 3 e do colágeno tipo 1, apenas no grupo LDE-MTX. Além disso, o tratamento com LDE-MTX reduziu a expressão proteica do TGF-β, ERK e SMAD3. Vale ressaltar que a expressão proteica do CD68 e do CD3 tiveram correlação positiva com a área do lúmen da crossa da aorta (r2 = 0,36; p <0,001), indicando a importância da inflamação no mecanismo de dilatação aórtica. O aumento da biodisponibilidade da adenosina intracelular em animais tratados com LDE-MTX foi sugerido pela maior expressão do receptor A2a de adenosina e pela menor expressão de adenosina deaminase na crossa da aorta.

Discussão e Conclusões

O tratamento com LDE-MTX teve a capacidade de reduzir a inflamação, a apoptose e a fibrose, possivelmente pelo aumento da biodisponibilidade da adenosina intracelular. Com isso, o LDE-MTX preveniu o desenvolvimento da dilatação e dissecção na crossa da aorta.

Palavras Chave

Nanopartículas lipídicas; metotrexato, síndrome de Marfan, aneurisma de aorta, dissecção aórtica, inflamação.

Área

Pesquisa Básica